Джокович начал играть в теннис с четырех лет, первые матчи на профессиональном уровне провел в 15, дебютировал за национальную сборную на Кубке Дэвиса в 16, а в 2005-м в 17 лет выиграл свой первый матч на турнире ATP (в Бухаресте). В январе 2005-го дебютировал на «Больших шлемах», уступив в первом матче Открытого чемпионата Австралии Марату Сафину, в конце года вошел в топ-100 рейтинга ATP. В 2006-м он выиграл два турнира ATP и пробился в топ-20. В 2007-м весной в Майами он завоевал свой первый титул серии Masters, а в конце лета на пути к победе в Монреале обыграл трех лучших на тот момент теннисистов мира – Энди Роддика, Рафаэля Надаля и Роджера Федерера. По итогам сезона вошел в топ-3, второй год подряд получив награду в номинации «Прогресс года».
Продолжился прогресс и в 2008-м, который Джокович начал с титула на открытом чемпионате Австралии, продолжился бронзой Игр в Пекине, а завершил победой на итоговом турнире ATP и званием третьей ракетки мира. В 2009 – 2010-м он не побеждал на Гранд-слэмах, оставаясь третьим позади Надаля и Федерера, зато вместе со сборной Сербии завоевал Кубок Дэвиса. 2011-й получился у него великолепным – Джокович выиграл три турнира «Большого шлема» (открытые чемпионаты Австралии и США плюс Уимблдон) и пять турниров серии Masters, став первой ракеткой мира еще летом и удержав лидерство по итогам сезона.
В начале 2012-го он выиграл в Австралии у Надаля самый протяженный финал в истории Гранд-слэмов (5 часов 52 минуты). На Олимпийских играх в Лондоне дошел до полуфинала, но довольствовался четвертым местом. Однако в ноябре в столице Великобритании победил на итоговом турнире ATP, вновь закончив год первым. В 2013-м защитил титул на австралийском «шлеме» и итоговом турнире, однако все же уступил лидерство по итогам сезона Надалю. Зато в 2014-м вновь вернулся на вершину, победив на 11 турнирах, включая Уимблдон и итоговый турнир ATP.
В сезоне-2015 Джокович, как и четырьмя годами ранее, выиграл три из четырех «Больших шлемов», за исключением «Ролан Гаррос». Также он в четвертый раз подряд первенствовал на итоговом турнире. В 2016-м ему вновь покорился открытый чемпионат Австралии, к тому же он впервые первенствовал на открытом чемпионате Франции, обыграв в четвертьфинале самого грунтового короля Надаля. Однако затем он вылетел уже на старте олимпийского турнира в Рио-де-Жанейро, а в конце сезона уступил в финале итогового турнира ATP и лидерство в рейтинге Энди Маррею. 2017-й сложился для него неудачно, к тому же травма заставила его пропустить несколько месяцев и откатиться за пределы топ-10. На свой привычный уровень он сумел вернуться только во второй половине 2018-го. Победив на Уимблдоне и открытом чемпионате США, Новак вновь стал первой ракеткой мира по итогам года. В следующем сезоне Джокович выиграл на открытом чемпионате Австралии и Уимблдоне, но все же упустил в концовке сезона лидерство в рейтинге в пользу Надаля. 2020-й он начал выигрышем со сборной Сербии дебютного ATP Cup и уже восьмой за карьеру победой на открытом чемпионате Австралии, а завершил первой ракеткой мира.
В 2021 году Джокович вновь выиграл Australian Open, после чего добился побед на открытом чемпионате Франции в Париже, в полуфинале победив грунтового короля Надаля, и на Уимблдоне, доведя число титулов «Больших шлемов» до 20. На Олимпийских играх в Токио Новак считался главным претендентом на золото в одиночном разряде, но уступил в полуфинале Александру Звереву, а в матче за бронзу Пабло Карреньо-Бусте. Также остался без наград Джокович и в миксте, заняв в Токио четвертое место. На US Open Новак мог стать первым теннисистом со времен Рода Лейвера, выигравшим все четыре «Больших шлема» за один календарный год. Он дошел до финала, но уступил в трех сетах россиянину Даниилу Медведеву. Правда, взял у него реванш на Masters в Париже, а на итоговом турнире ограничился полуфиналом. Тем не менее, он вновь стал первой ракеткой мира по итогам года.
В 2022 году Новак пропустил Australian Open из-за требований по вакцинации, не смог защитить титул на открытом чемпионате Франции, зато вновь выиграл Уимблдон.
В 2023 году серб выиграл Открытый чемпионат Австралии и «Ролан Гаррос».
В 2014-м Джокович женился на Елене Ристич, у пары двое детей.